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抗生素治疗对RIF合并子宫内膜炎患者妊娠结局有改善吗?

作者:华诚助孕 浏览:

近年来,随着体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技术的发展,辅助生殖技术临床妊娠率有了较大的提高,胚胎能否着床成功是妊娠的关键环节,其中有15%~20%左右的患者出现反复着床失败(recurrent implantation failure,RIF),她们承受着生理、心理及经济的巨大负担。


RIF病因涉及到卵母细胞及胚胎质量、植入胚胎数量、子宫内膜容受性,以及母胎界面免疫因素等方面,如何提高RIF患者胚胎着床率为临床亟需解决的热点问题,近年来有研究发现子宫内膜炎在RIF患者中发生率较高并逐渐引起关注。


慢性内膜炎(Chronic endometritis , CE)是子宫内膜间质内异常浆细胞渗出导致的局部的持续炎性疾病,患者通常无明显临床症状或者仅伴有轻微下腹不适、白带增多,盆腔隐痛或痛经等。


虽然CE临床无明显症状,但严重影响了女性生殖健康。


有研究报道在不孕患者中CE发生率为 2.8%~56.8%, 在RIF患者中的发生率则达到14%~30.3%,这些研究结果提示CE与妊娠结局密切相关。


本研究主要观察CD138标记浆细胞在RIF患者子宫内膜中浸润的情况,对合并CE的RIF患者进行抗生素治疗后再次评估浆细胞表达,并评估行冻融胚胎移植患者的妊娠结局,旨在探讨抗生素治疗对 RIF 合并CE患者行冻融胚胎移植(FET)后妊娠结局的影响。


研究回顾性分析2018年1月至2019年12月就诊的331例RIF患者临床资料,收集患者黄体中期子宫内膜标本,根据CD138免疫组化染色结果判定浆细胞浸润情况给予抗生素治疗,再根据患者CE转归情况分为CE持续强阳性组(n=5)、CE弱阳组(n=27)、CE转阴组(n=82)及非CE组(n=217),其中CE弱阳组、CE转阴组、非CE组行FET,比较行FET 3组患者的基本资料、胚胎移植情况及临床妊娠结局。


主要研究结果


一、 RIF患者中CE的检出及治疗情况

在2018年1月至2019年12月期间,研究者共纳入观察 331 例RIF患者,经CD138免疫组化染色进行CE确诊,发现114例患者合并CE,检出率为34.44%(114/331), 其中CE呈强阳性患者占 25.98%(86/331),CE呈弱阳性患者占8.46%(28/331);CE阴性者共217例,占65.56% (217/331)。

114例CE阳性患者经抗生素治疗后再次在黄体期取子宫内膜行CD138免疫组化检测结果显示5例患者持续强阳性,27例患者为弱阳性,82例患者转为阴性。

其中86例RIF合并CE强阳性患者有59例转为CE阴性,占 68.60%(59/86);有22例患者CE转为弱阳性,占25.58 %(22/86);CE持续强阳患者为5例,占5.81%(5/86)。

28例RIF合并CE弱阳性患者经抗生素治疗后有23例转为CE阴性,占 82.14%(23/28);有5例患者持续呈弱阳性,占17.86%(5/28)。根据治疗及检查情况将除持续强阳性外的患者分为3组,详细分组流程见图1。  



二、 3组患者的临床基本资料    

分析3组患者基础资料显示,3组患者的年龄、BMI、AFC、AMH、不孕年龄、不孕类型、既往移植周期数差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)



三、3组患者胚胎移植情况及妊娠结局

统计结果显示,3组患者行FET的周期移植胚胎个数及移植日内膜厚度均无显著性差异(P>0.05);妊娠结局比较中,与CE弱阳组比较,CE转阴组的hCG阳性率、临床妊娠率、着床率及活产率均显著升高(P<0.01),非CE组的hCG阳性率及着床率均显著升高(P<0.05);非ce组临床妊娠率及活产率高于ce弱阳组,但差异尚无统计学意义(p>0.05);CE转阴组与非CE组相比,hCG阳性率、临床妊娠率和流产率均显著升高(P<0.05),而临床着床率和活产率无显著性差异(p>0.05)(表2)

讨论


RIF一直是辅助生殖临床工作的热点问题,近年来临床上为改善原因不明RIF的妊娠结局,而逐步完善的治疗策略有个体化促排方案、实验室质量控制、移植方法的改进、以及免疫调节药物的使用、宫腔内注射粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor ,G-CSF) 、自体外周血单核细胞( autologous peripheral blood mononuclear cells,PBMC)或淋巴细胞主动免疫治疗、富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)灌注、子宫内膜容受性芯片检测等等,但仍然有患者面临反复着床失败的困扰。

最近有报道显示CE通过改变子宫内膜容受性影响胚胎着床,研究者认为女性子宫内膜间质本身存在一定量的浆细胞,但异常表达的浆细胞可能导致CE,从而影响胚胎植入,其机制可能为微生物感染宫腔释放致病原,导致子宫内膜上皮细胞、基质细胞和血管上皮细胞异常表达趋化因子和粘附因子,扰乱子宫内膜微环境。

且外周血B细胞进入子宫内膜基质,一部分B细胞在基质内分化为浆细胞,另一部分B细胞迁移进入子宫内膜上皮和腺腔中,使子宫内膜窗口期发育延迟且子宫内膜容受态性相关基因及因子表达下降,降低子宫内膜容受性,导致胚胎着床失败。此外有多项研究报道CE与IVE-ET妊娠结局密切相关。

目前CE的诊断方法主要包括宫腔镜检查、病理学HE染色结合CD138免疫组化法、病原学培养或测序。

CE在宫腔镜下表现为子宫内膜间质水肿、散在的直径小于1mm的微小息肉、不规则的子宫内膜增厚以及伴发局部点状或弥漫性子宫内膜充血。

病理检查可发现子宫内膜间质中存在异常浆细胞,但常规的HE染色是根据形态学寻找浆细胞,容易漏掉圆形浆细胞和纺锤形浆细胞,并且存在一定程度的主观判断偏差,影响CE的诊断。

跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖配体蛋白聚糖1即CD138是浆细胞特异性标志物之一,有效弥补HE染色形态学检查的不足,可将子宫内膜间质浆细胞的检出率由6%上升至52%。

子宫内膜病原学检查可发现主要致病菌为链球菌属、大肠杆菌属、粪肠杆菌属,其次为支原体。

这些检查方法为CE诊断提供了有益帮助,尤其CD138免疫组化法具有较高的灵敏度且便于开展,已广泛应用于临床上。

目前国内外对于应用CD138免疫组化的方法诊断CE的标准尚未完全统一,Bouet等认为每10个高倍镜下子宫内膜间质中存在至少5个浆细胞可诊断为CE,其在RIF中检出率为14%,Cicinelli等认为只要每张切片上有一个浆细胞出现,就可诊断为CE,其检出率为56.8%, Kitaya等发现在278例具有正常生育功能的女性中,48.6%的女性子宫内膜间质中也存在一个以上的浆细胞,但多小于5个,而327例RIF中58.4%的患者子宫内膜间质中有浆细胞的存在,其中大于5个的有35.5%,提出需计算子宫内膜间质浆细胞密度大于等于0.25 情况下,可诊断CE,其发生率为34%。

因此,以镜下见到CD138阳性浆细胞数还是子宫内膜间质浆细胞密度作为CE诊断标准,暂无共识,并且,内膜间质中CD138阳性的浆细胞有多少个需要进行治疗,目前尚无统一标准。

本研究参考Zargar等研究方法,以高倍镜视野下发现≥5个CD138+标记的浆细胞为阳性,且计数30个高倍镜视野,≥5个CD138+标记的浆细胞视野数≥3个为强阳性,≥5个CD138+标记的浆细胞视野数1~2个为弱阳性,镜下仅见到1~4个CD138标记的浆细胞或未见到浆细胞浸润,为阴性及非CE。本文CE强阳性、弱阳性及非CE,其在RIF中发生率分别为25.98%,8.46%,65.56%。

CE主要是因为宫腔内微生物感染所引起,临床上主要根据宫腔内细菌培养或微生物检测结果来进行针对性治疗,控制原发感染。

然而,由于宫腔液体及子宫内膜细菌培养或微生物检测存在较大的局限性,目前临床对于RIF合并CE多采用经验性抗生素治疗。

多西环素抗菌谱广泛,对支原体、革兰氏阳性球菌和阴性杆菌均有效,多项研究认为多西环素是治疗CE的一线药物,已被用于临床,并取得较好疗效推荐使用。

因此,本研究采用多西环素及针对厌氧菌的甲硝唑联用治疗CE,疗程结束后再次行黄体期子宫内膜CD138免疫组化检测结果显示5例患者持续强阳性,27例患者转为弱阳,82例患者转阴,转阴率为71.93%(82/114)。

5例持续强阳性患者未行胚胎移植,27例弱阳患者、82例CE转阴患者、以及217例非CE患者再次行冻融胚胎移植的临床结局分析显示,经过治疗后CE转阴组hCG临床妊娠率及活产率得到明显改善,差异有统计学意义。

但CE转阴组早期流产率较高,因此对于RIF仍需考虑胚胎因素,可行胚胎移植前遗传学检测。

综上,CE是导致RIF的重要因素,建议完善相关检查,病理学检查结合CD138免疫检测可提高检出率。

同时本研究发现,CE阳性患者给予抗生素治疗后转阴可改善RIF患者临床妊娠结局,倡议多中心大样本研究CE镜下诊断标准的确立,避免遗漏或过度治疗。

对于持续阳性者可考虑行子宫内膜菌群培养或DNA测序技术,以查明感染的病原微生物类别,有助于临床抗生素的精准使用。


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